現代では、ペストの原因は齧歯（げっし）類のネズミやリスの血の中にあるペスト菌がノミを媒介にして人間に咬みついてペスト菌を感染させ、それが飛沫感染をして患者を爆発的に増やすという医学的なことはわかっているが、当時は様々な原因説が出た。

中世は、その原因を生体の機能上の障害というより、人間のモラルであったり、森羅万象であったりした。信仰が篤ければよけいに、その原因をある前兆に求める人も多い。暴風雨、火柱、彗星の出現などである。黒死病の前には前兆として大地震が起きるという説も流れた。

神罰説、占星術的原因、大気腐敗説、異常気象説、大異変説、毒物投入説、そして微生物説もあるにはあった。

中でも、３回目に書いた鞭打ち行団は「神罰説」。「種々の邪悪な泥沼にまみれて、無数の悪徳を追い求めている罪深い人間に対して、今や神の罰が下された。疫病は人類を容赦なく傷つけ、急死の矢で滅ぼす。人間よ、嘆き悲しめ。そして神の慈悲を乞い求めよ」（１３５０年、ムッシス　疫病の歴史）いまでもアメリカの新興宗教の布教の一説に使えそうな一文だ。

当時、インテリであったペトラルカでさえ大司教宛ての書簡で「これは（黒死病）、私の間違いでなければ、罪を繰り返す人間に対する神の怒りのしるしなのである。もし人間が罪を犯すことをやめるならば、神の処罰は少なくなるか、もっと穏やかなものになっていくだろう」（１３６７年）この説はヨーロッパ近世まで続く。現代でも使えそうな説でもある。

毒物投入説はすでにユダヤ人が共同井戸や水源地に毒を入れたデマから虐殺をした事件を述べた。関東大震災でも朝鮮人が井戸に毒を入れたとデマを流して多数の朝鮮人が日本人に虐殺された事件も起きている。ネット社会はデマの広がる範囲の大きさや外への影響を考えると、中世以上に危険なメディア、使い方によっては大きな武器を各個人が持ってしまったともいえる。

１６世紀になって、微小な生物がペストの原因であるという考え方が、イタリヤ人の医師ジローラモ・フラカストーロが１５４６年「伝染及び伝染病と治療にについて」の中で「流行病はわれわれが知覚不能な微粒子によってはやる」と記した。さらにイエズス会士やオランダ人も伝染性生物の存在を指摘していったのである。しかし、それでも当時の医師は古い考え方（モラルや天変地異説）を譲らず、１８世紀をまたないと全医師の共通理解とはならなかった。

スウエーデンのリンネ（医師＆植物学者＆遺伝学者）も伝染性生物を支持した。あとはペスト菌の発見を待つだけとなった。ごぞんじ北里柴三郎であり、フランスのイェルサン。１８９４年のことだった。